藥品生產(chǎn)中的清潔驗證怎么搞？快看過來！
2022年7月9日 來源：弗戈工業(yè)在線 瀏覽 717 次 評論（0）
在制藥企業(yè)中，同一設(shè)備可能會用于多種產(chǎn)品的生產(chǎn)，在藥品生產(chǎn)結(jié)束后，對生產(chǎn)用到的相關(guān)設(shè)備進行有效的清潔，是防止藥品污染和交叉污染的必要手段。在GMP條款中一直強調(diào)關(guān)于清潔、防止交叉污染的的條款，早在1963年美國頒布GMP條例（133.4）中就寫到“生產(chǎn)設(shè)備必須保持潔凈有序的狀態(tài)”。為了達到相關(guān)法規(guī)規(guī)范的要求，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)保證產(chǎn)品的殘留可以通過一定的清潔程序從設(shè)備表面清除，并提供書面證據(jù)證明各種污染和交叉污染已被有效防止。
設(shè)備的清潔程序取決于殘留物的性質(zhì)、設(shè)備的結(jié)構(gòu)、材質(zhì)和清洗的方法，對于確定的設(shè)備和產(chǎn)品，清潔效果取決于清洗的方法，書面的、確定的清潔方法即所謂的清潔規(guī)程。清潔工藝的運行參數(shù)包括清潔劑種類、濃度、接觸時間、溫度等各種參數(shù)。在制藥工業(yè)中，清潔的概念是指設(shè)備中各種殘留物（包括微生物及其代謝產(chǎn)物）的總量低至不影響下批產(chǎn)品的規(guī)定的療效、質(zhì)量和安全性的狀態(tài)。通過有效的清洗，可將上批生產(chǎn)殘留在生產(chǎn)設(shè)備中的物質(zhì)減少到不會影響下批產(chǎn)品的療效、質(zhì)量和安全性的程度。清潔驗證即對清潔規(guī)程的效力進行確認(rèn)，通過科學(xué)的方法采集足夠的證據(jù)，以證實按規(guī)定的方法清潔后的設(shè)備，能始終如一的達到預(yù)定的清潔標(biāo)準(zhǔn)。通常的做法是將清潔驗證分為四個階段，方法開發(fā)階段、方案準(zhǔn)備階段、方案實施階段、驗證狀態(tài)維護階段，圖1將各個階段進行流程化，以下分別對其進行闡述。根據(jù)產(chǎn)品性質(zhì)、設(shè)備特點、生產(chǎn)工藝及所使用的原輔料等因素進行實驗室模擬，擬定清潔方法并制定清潔規(guī)程，對清潔人員進行操作培訓(xùn)。首先應(yīng)該準(zhǔn)備清潔驗證計劃，列出清潔驗證的設(shè)計與策略，對生產(chǎn)設(shè)備進行詳細(xì)考察，確定有代表性的，難清潔的部位作為取樣點；計算設(shè)備內(nèi)表面積，根據(jù)產(chǎn)品的相關(guān)性質(zhì)選定某種物質(zhì)作為參照物質(zhì)，確定清潔后允許的最大殘留量為合格標(biāo)準(zhǔn)，驗證中通過檢驗其含量確定設(shè)備清潔的程度，必要時還要考察清潔劑的殘留量；根據(jù)驗證共同要求制訂并批準(zhǔn)驗證方案，開發(fā)驗證有關(guān)的取樣方法和檢驗方法，以保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，在驗證開始前需要對有關(guān)人員進行培訓(xùn)。
可將清洗過程分為物理方法與化學(xué)方法，物理方法包括沖淋、擦洗、真空除塵，使用物理清洗的方法須考慮殘留物的溶解性、批量、及其在設(shè)備表面的粘附程度?；瘜W(xué)清洗機制包括溶解、乳化、濕潤、鰲合、分散、水解、氧化作用等。殘留物與清洗液接觸、被潤濕、脫離設(shè)備表面等共同的過程，在此以最普遍的清洗機制—溶解為例進行詳細(xì)討論。以溶解為機制的清洗過程主要是通過溶劑對殘留物的溶解作用以及流動的清洗液對殘留物的沖擊而使附著在設(shè)備表面的殘留物進入溶劑中。微觀上看溶解的速度取決于單位時間內(nèi)由溶質(zhì)表面進入溶液的溶質(zhì)分子數(shù)與從溶液中回到溶質(zhì)表面的分子數(shù)之差。一旦差值為零，表面溶解過程達到動態(tài)平穩(wěn)，此溶液即為飽和溶液。溶解過程中從溶質(zhì)表面很快形成一層薄薄的飽和溶液，飽和溶液中的溶質(zhì)分子不斷向溶液深處擴散，形成從溶質(zhì)表面到溶液深處的一個遞減的濃度梯度。如果飽和層的溶質(zhì)分子不能迅速進入非飽和的溶液深處，就會降低溶解的速度。因此即使是溶解度很大的物質(zhì)，如蔗糖的塊狀結(jié)晶（俗稱冰糖）在無攪拌的靜止?fàn)顟B(tài)下的溶解速度也非常緩慢，提高溶解速度的方法是提高溶液流動速度。在清洗過程中，必須使清潔劑在的運動中與殘留物接觸。清潔劑與殘留物的相對運動從宏觀上可分解為垂直方向和水平方向的運動。相對運動可將已溶解的物質(zhì)迅速帶離溶質(zhì)表面，而水平方向的相對運動根據(jù)流體力學(xué)的基本原理，可分為層流和湍流兩類情況（見圖2）(a)層流狀態(tài)；(b)湍流狀態(tài)層流指流體在導(dǎo)管中流動時，所有質(zhì)點均沿著與管軸平行的方向流動。此時流體的速度在管道軸心處的速度最大，自軸心至管壁速度逐漸減小至等于零。由此可以推斷，如果清潔劑在待清洗設(shè)備中形成了層流，會很迅速地在殘留物表面形成穩(wěn)定的飽和溶液層，殘留物的溶解速度會急劇下降，這與靜止?fàn)顟B(tài)下的溶解過程非常相似，從而清潔效率也隨之明顯下降。因此在清潔中應(yīng)避免層流的產(chǎn)生。流體以湍流形式流動時，雖然宏觀上流體沿管道向一個方向流動，但從微觀上看各質(zhì)點的運動速度在大小和方向上都隨時發(fā)生變化?？傆胁糠仲|(zhì)點的運動方向相對垂直于管軸或管壁。這樣殘留物表面也就不會形成穩(wěn)定的飽和層，溶解的速度就大大提高了，清潔的效率也隨之提高。因此在清洗過程中，必須保證清潔液以湍流形式流動，流體以何種形式流動取決于流體雷諾系數(shù)Re的大小。Re=dωρ/μ式中，d為管道直徑；ω為流速；ρ為流體密度；μ為黏度。當(dāng)Re＜2300時，為層流；Re＞10000時，為湍流；2300＜Re＜10000時，為層流和湍流的過渡階段。Re越大，表面湍流越劇烈，即質(zhì)點運動方向和速率的變化越大，殘留物溶解的速度越快。在已確定清潔劑和淋洗液的情況下Re正比于管徑與流速的乘積；Re∝dω比較普遍的在線清洗過程都有清潔劑在泵的驅(qū)動下在設(shè)備與管道循環(huán)的步驟。對已確定的系統(tǒng)，清潔流量V是固定的。根據(jù)液體的不可壓縮特性，在沒有平行管道和分叉的情況下，不管管徑如何變化，管內(nèi)各點的流量必然相同。因V=ωS=ωπR2=π/4×ωd2，其中S為管道截面積，由此可知，在系統(tǒng)中，管徑較大的部位或管徑由小變大的部位Re值較小，相對容易發(fā)生層流，較難被清潔。對有多根平行管道尤其是管徑不同的系統(tǒng)，因各管道的流速變化、流量分配各不相同，通常將這些部位列為較難清潔的部位。此外，切不可忽視那些似乎不直接接觸產(chǎn)品的部位，如復(fù)方氨基酸注射液配制系統(tǒng)一般需安裝防爆安全閥（膜）的歧管、排氣管、充氮管、抽真空管等。這些管道由于投料時物料微粒的飛揚，或因為配制罐內(nèi)霧化的小液滴隨充氮、抽真空等工藝過程四處飄散而可能被污染。有時這種污染很輕微，但如果清潔程序未能考慮這些管路，日積月累可能產(chǎn)生嚴(yán)重的后果。綜合而言，凡是死角、清潔劑不易接觸的部位如帶密封墊圈的管道連接處，壓力、流速迅速變化的部位如有歧管或岔管處、管徑由小變大處、容易吸附殘留物的部位如內(nèi)表面不光滑處等，都應(yīng)視為最難清潔部位。乳化和化學(xué)反應(yīng)的機制在微觀上與溶解過程相似，都有清潔劑分子作用于殘留物表面，致其表面的分子脫離或反應(yīng)生成其他物質(zhì)進而溶解，因此宏觀上不容易形成湍流的部位也是難清潔的部位。
按清洗位置對清洗方式分類，可將清洗方式分為在線清洗與離線清洗兩類。按自動/手動清洗方式分類，可將清洗方式分為自動清潔、手動清潔兩類。手動清洗為了確保清潔程序的重現(xiàn)性，需要建立文件進行詳細(xì)的過程描述，操作人員的培訓(xùn)、充分的監(jiān)控、清晰的書面清潔程序有助于確保手動清潔的一致性。自動清洗通常不涉及人員介入，清洗系統(tǒng)通常對不同的清洗行程進行編程，采用自動清潔方式可對自動清洗的行程和參數(shù)進行一致、穩(wěn)定的監(jiān)控。大型設(shè)備的清洗可以在設(shè)備的安裝位置進行，一般與其用于生產(chǎn)時的布局非常相似，在線清潔可以是自動或手動清潔工藝。在線清潔系統(tǒng)利用噴灑裝置將清潔劑覆蓋工藝設(shè)備表面，并通過物理沖擊除去殘留物，噴淋球可以是靜止的或運動的（如旋轉(zhuǎn)、擺動），這些系統(tǒng)通常被用來清洗大件的設(shè)備，如混合罐、流化床、反應(yīng)器等。在反應(yīng)器中煮沸一些揮發(fā)性溶劑，當(dāng)溶劑的蒸汽在設(shè)備表面冷凝，可以溶解表面上的殘留物。這種方法需要選用一種不會對下批產(chǎn)品質(zhì)量造成不利影響的安慰劑，這種方法的原理是當(dāng)安慰劑在設(shè)備中流動時，會將上批產(chǎn)品的藥物殘留和工藝殘留清除，這種方法的優(yōu)點是安慰劑在設(shè)備中的加工過程與實際生產(chǎn)的產(chǎn)品一樣，因此安慰劑與下批產(chǎn)品以同樣的接觸方式接觸表面，缺點是成本高，而且難以證明該清潔工藝的有效性。對于安裝后較難清洗的設(shè)備小部件及便攜式工藝設(shè)備，通常拆卸后轉(zhuǎn)移到另一個指定的清洗間進行自動或手動清洗，手工操作是離線清洗中不可缺的，一般需要在文件中詳細(xì)描述，并進行相應(yīng)的培訓(xùn)。不管采用何種清潔方式，都必須制定一份詳細(xì)的書面規(guī)程，規(guī)定每一臺設(shè)備的清洗程序，從而保證每個操作人員都能以相同的方式實施清洗，并獲得相同的清潔效果。這是進行清潔驗證的前提。從保證清潔重現(xiàn)性及驗證結(jié)果的可靠性出發(fā)，清潔規(guī)程至少應(yīng)對以下方面做出規(guī)定：⑴ 清潔開始前對設(shè)備必要的拆卸要求和清潔完成后的裝配要求；⑷ 清潔劑接觸表面的時間、溫度、流速等關(guān)鍵參數(shù)；⑹ 生產(chǎn)結(jié)束至開始清潔的最長時間；⑻ 已清潔設(shè)備用于下次生產(chǎn)前的最長存放時間。
清潔劑應(yīng)能有效溶解殘留物，不腐蝕設(shè)備，且本身易被清除，隨著環(huán)境保護標(biāo)準(zhǔn)的提高，還應(yīng)要求清潔劑對環(huán)境盡量無害或可被無害化處理，滿足以上要求并且應(yīng)盡量廉價。根據(jù)這些標(biāo)準(zhǔn)，對于水溶性殘留物，水是首選的清潔劑。
從驗證的角度，不同批號的清潔劑應(yīng)當(dāng)有足夠的質(zhì)量穩(wěn)定性。因此不宜提倡采用一般家用清潔劑，因其成分復(fù)雜、生產(chǎn)過程中對微生物污染不加控制、質(zhì)量波動較大且供應(yīng)商不公布詳細(xì)組成。使用這類清潔劑后，還會帶來另一個問題，即如何證明清潔劑的殘留達到了標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)盡量選擇簡單、成分確切的清潔劑。根據(jù)殘留物和設(shè)備的性質(zhì)，企業(yè)還可自行配制成分簡單效果確切的清潔劑，如一定濃度的酸、堿溶液等。企業(yè)應(yīng)有足夠靈敏的方法檢測清潔劑的殘留情況，并有能力回收或?qū)U液進行無害化處理。一般來說，生產(chǎn)后清潔用到的清潔劑通常分為四類。水通常用于藥品前淋洗、淋洗后和使用稀釋液的配制，但是對于水容易清洗的殘留物，水也可以直接作為清洗劑使用。清洗用的水包括自來水、軟化水、純化水、注射用水等，通常情況下，用于最終淋洗的水質(zhì)至少與藥品生產(chǎn)用水相當(dāng)，清潔用水的質(zhì)量還應(yīng)符合適用其用途的化學(xué)、微生物與內(nèi)毒素限度要求。有機溶劑一般用于原料藥合成工藝中的清潔，溶劑的選擇基于殘留物在溶劑中的溶解性，與水不同之處在于，有機溶劑可以采用溶劑回流清洗法。但其存在安全環(huán)保等方面的影響，所以一般工廠會首選水作為清潔劑。酸堿溶液的強酸堿性會促進水解，對大分子有機物進行水解破壞，使殘留物結(jié)構(gòu)簡化易于清除。酸堿清潔劑有組分單一、價格低廉同時容易清除等優(yōu)點，但是市售清潔劑中，如氫氧化鈉，對于強烈吸附或干燥的殘留的清潔效果有限，并且還有一定的吸潮性和污物懸浮作用。配方清潔劑含多種成分，利用不同的清洗機制，因此具有更廣泛有效的清潔作用，除了具有市售堿的堿性作用和水解作用外，配方洗滌劑可能提供更好的潤濕和污物滲透性，乳化等相互作用。
