隨著創(chuàng)新成為一種核心競(jìng)爭(zhēng)力，制藥企業(yè)都在尋求一種可以盡可能縮短產(chǎn)品開發(fā)時(shí)間、最大限度提高產(chǎn)量和降低生產(chǎn)成本，同時(shí)又能保證產(chǎn)品質(zhì)量的新興技術(shù)[1]，連續(xù)制造技術(shù)逐漸進(jìn)入了藥學(xué)工作者的視野，并很快發(fā)展起來。在由傳統(tǒng)批生產(chǎn)工藝向連續(xù)制造生產(chǎn)轉(zhuǎn)化過程中，各種制劑因其自身特點(diǎn)不同，其質(zhì)量要求會(huì)有差異，對(duì)工藝的適配度也不盡相同，這就需要根據(jù)具體制劑的自身性質(zhì)，設(shè)計(jì)出能滿足其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的連續(xù)制造技術(shù)。本文將介紹連續(xù)制造的概念以及優(yōu)勢(shì)，闡述其在不同類型制劑生產(chǎn)中的應(yīng)用，并據(jù)此對(duì)其前景與挑戰(zhàn)進(jìn)行總結(jié)。
連續(xù)制造（Continuous Manufacturing, CM）被 FDA 定義為由一系列 2 個(gè)或 2 個(gè)以上的單元操作（系統(tǒng)）組成的連續(xù)生產(chǎn)過程。原輔料在過程中不斷地被輸入和轉(zhuǎn)化，與此同時(shí)，經(jīng)過一系列加工處理后的物料也不斷地被移出系統(tǒng)。簡言之，連續(xù)制造是一種以相同速度進(jìn)行物料投入和產(chǎn)品移除操作的方法，整個(gè)過程是連續(xù)的，中間沒有停頓[2-3]。
相較于傳統(tǒng)的批生產(chǎn)工藝，連續(xù)制造技術(shù)中，藥品開發(fā)與正式投產(chǎn)的設(shè)備相同，無需進(jìn)行工藝放大試驗(yàn)，僅通過改變運(yùn)行時(shí)間即可滿足大批量的需求，極大地縮短了藥品研發(fā)周期，提高了產(chǎn)品生產(chǎn)效率；同時(shí)，連續(xù)制造技術(shù)除去了中間體儲(chǔ)存轉(zhuǎn)運(yùn)等過程，提高了穩(wěn)定性；最重要的是，連續(xù)制造生產(chǎn)中，可對(duì)整個(gè)過程進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)控反饋，若出現(xiàn)質(zhì)量問題，損耗也相對(duì)較少。除此之外，藥品連續(xù)制造工藝還具有降低生產(chǎn)成本、占地面積小，安全性較高等優(yōu)勢(shì)[4]?；谶@些特點(diǎn)，代替?zhèn)鹘y(tǒng)生產(chǎn)模式，連續(xù)制造在各類藥品中的應(yīng)用正呈現(xiàn)緩慢上升的趨勢(shì)。
連續(xù)制造技術(shù)在制劑生產(chǎn)中的應(yīng)用固體制劑制備過程中，以片劑為例，某些環(huán)節(jié)，例如壓片、封裝等過程本身就屬于連續(xù)過程，其他環(huán)節(jié)在藥品制造時(shí)多采用批量式生產(chǎn)[5]。針對(duì)這些常用傳統(tǒng)批生產(chǎn)工藝的過程，科研工作者進(jìn)行了一系列研究，下文將簡單介紹各個(gè)單元中連續(xù)制造的應(yīng)用。在由批量式生產(chǎn)向連續(xù)制造轉(zhuǎn)化過程中，用于喂料的連續(xù)型設(shè)備十分重要，要求進(jìn)料設(shè)備必須能夠始終如一的準(zhǔn)確的將粉末送入后續(xù)的單元操作中。目前最常見的是失重式進(jìn)料器，設(shè)備上方安裝了一個(gè)儲(chǔ)料斗，用來放置要加入的物料。進(jìn)料器通過使用一個(gè)稱重系統(tǒng)來實(shí)現(xiàn)其功能，這個(gè)系統(tǒng)對(duì)整個(gè)喂料機(jī)以及要進(jìn)入的物料進(jìn)行稱重，設(shè)定目標(biāo)進(jìn)料速率（即失重設(shè)定點(diǎn)）后運(yùn)行，設(shè)備將以預(yù)定速率帶動(dòng)移動(dòng)帶做勻速運(yùn)動(dòng)，從而達(dá)到輸送物料的目的。在運(yùn)行過程中，重量控制器可以實(shí)時(shí)獲取數(shù)據(jù)確定瞬時(shí)進(jìn)料率，與設(shè)定值進(jìn)行比較后，調(diào)節(jié)從進(jìn)料器分配物料的螺桿的速度以控制進(jìn)料速度[6-7]。失重式進(jìn)料器以重力方式進(jìn)料，但當(dāng)料斗內(nèi)的物料低于設(shè)定的低閾值時(shí)，將開啟補(bǔ)料循環(huán)，此時(shí)新鮮物料將被稱重補(bǔ)充到料斗中，卸料稱重系統(tǒng)就會(huì)不可避免的失靈，進(jìn)料機(jī)改為體積式進(jìn)料。盡管再填充環(huán)節(jié)結(jié)束后，控制器會(huì)通過稱重系統(tǒng)的反饋計(jì)算彌補(bǔ)這期間的差異，但由于粉體在上下層的不同密度、流動(dòng)性、結(jié)塊等因素，喂料精度會(huì)受到一定的影響。有學(xué)者考慮縮短再填充周期以減小影響，但這需要很大的料斗尺寸，有一定的限制性[5]。如何應(yīng)用改進(jìn)算法或?qū)ふ移渌鉀Q方法以提高喂料精度，更好的應(yīng)用于連續(xù)制造過程中，是一個(gè)較大的挑戰(zhàn)。連續(xù)混合裝置可以直接與制粒裝置或直接壓實(shí)裝置相連，從而避免批式生產(chǎn)中因物料中轉(zhuǎn)或存儲(chǔ)引起的各種性質(zhì)狀態(tài)變化。常見的連續(xù)混合分為三個(gè)階段，分別為啟動(dòng)、穩(wěn)態(tài)和排空。在啟動(dòng)階段，混合機(jī)器需要調(diào)整到一個(gè)恒定不變的滯留質(zhì)量，同時(shí)，輸入質(zhì)量要與輸出質(zhì)量達(dá)到一個(gè)平衡。穩(wěn)態(tài)階段則是攪拌機(jī)正常運(yùn)行，流入流出質(zhì)量恒定的時(shí)間段。排空時(shí)，機(jī)器將剩余的物料全部排出[8]。常用設(shè)備大多為一個(gè)橫向的圓柱體，通過圓柱體內(nèi)的葉輪進(jìn)行混合操作，可實(shí)現(xiàn)軸向和徑向的混合。圖1 中 a 圖和 b 圖分別顯示出了管式攪拌機(jī)內(nèi)的向后和向前的刀片配置[9]。Vanarase 等人考察了各種參數(shù)包括刀片構(gòu)造對(duì)混合性能的影響，得出結(jié)論認(rèn)為，相較于全部葉片向前，“備用”葉片（向前向后葉片交替，與軸成 20°安裝）配置下，混合性能更好；同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)混合器在中等轉(zhuǎn)速情況下，混合效能最佳[10]。
圖1 本研究使用的刀片配置（a向后，b向前）示意圖
制?？煞譃楦煞ㄖ屏：蜐穹ㄖ屏！Ｓ捎跐穹ㄖ屏？商岣叻勰┑牧鲃?dòng)性等各種特性，因此在生產(chǎn)中多使用濕法制粒。常用設(shè)備為雙螺桿造粒機(jī)（TSG）。如圖2所示，設(shè)備主體為一個(gè)機(jī)筒，其中有兩個(gè)旋轉(zhuǎn)的螺桿（圖3）沿機(jī)筒輸送和捏合物料。粉末混合物料通過失重式喂料機(jī)經(jīng)其中一個(gè)進(jìn)料口輸入，賦形劑則通過另一個(gè)進(jìn)料口，經(jīng)噴嘴噴出，兩者之間經(jīng)過潤濕、黏結(jié)、磨損等一系列過程最終得到顆粒[11]。研究發(fā)現(xiàn) TSG 可使得顆粒的可壓性提高，由該顆粒制成的片劑抗張強(qiáng)度甚至與傳統(tǒng)批式生產(chǎn)模式的流化床制粒機(jī)制得的相當(dāng)，表現(xiàn)出巨大的發(fā)展前景。盡管高的抗張強(qiáng)度也有可能不僅僅是技術(shù)自身所致，不排除一些其他因素的加持[12]，需要后續(xù)更全面的研究去驗(yàn)證，連續(xù)制粒仍是一個(gè)很具潛力的方式，需要不斷研究以便于應(yīng)用到整個(gè)連續(xù)制造過程中，提高制劑質(zhì)量與生產(chǎn)效率。
圖2 連續(xù)生產(chǎn)線部分示意圖[11]
圖3 雙螺桿輸送元件和捏合元件示意圖[13]
在連續(xù)制造過程中，雙螺桿造粒機(jī)通常直接與連續(xù)的流化床干燥機(jī)相連（圖2），從 TSG得到的濕顆粒直接進(jìn)入干燥器，干燥后由出口流出，繼而被壓縮成片劑[10]。目前已有一種將制粒與干燥組合的一體式設(shè)備，系統(tǒng)由三個(gè)模塊組成，制粒模塊、六段流化床干燥階段以及出料系統(tǒng)。設(shè)備中的制粒裝置和干燥裝置為垂直排列，因此，得到的濕顆?？赏ㄟ^重力作用經(jīng)過旋轉(zhuǎn)進(jìn)氣閥輸送到干燥器頂部，進(jìn)行干燥循環(huán)[14]。在干燥階段，顆粒是通過熱空氣干燥的，可以控制其流速和溫度，到達(dá)設(shè)定干燥時(shí)間后，干燥后的顆粒通過旋轉(zhuǎn)出口閥流出，加入潤滑劑后即可進(jìn)行壓片[15]。TSG 與流化床干燥機(jī)集成在一起，使得顆粒干燥過程受控且均勻，極大地提高了產(chǎn)品的質(zhì)量與生產(chǎn)效率。直接壓片是一種工序較少，工藝簡單并且簡便經(jīng)濟(jì)的方法，不需要經(jīng)過制粒，直接將藥物與輔料混合即可進(jìn)行壓片。連續(xù)直接壓片工藝通常由三個(gè)失重式喂料機(jī)、一個(gè)連續(xù)混合設(shè)備以及一個(gè)旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)組成。喂料機(jī)分別用于潤滑劑、主藥以及輔料的進(jìn)料并調(diào)整其流速，進(jìn)入對(duì)流連續(xù)混合機(jī)混合均勻后送入料斗，繼而進(jìn)入旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)得到壓實(shí)的片劑[16]。Jarvinen 等[17]使用連續(xù)直接壓片法制備了含對(duì)乙酰氨基酚、膠體二氧化硅、微晶纖維素和硬脂酸鎂的片劑，并對(duì)其機(jī)械性能、含量均勻度、藥物釋放等進(jìn)行評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)所有片劑均表現(xiàn)出良好的機(jī)械性能，均勻性則會(huì)受到材料特性以及工藝參數(shù)，例如葉輪轉(zhuǎn)速的影響，藥物釋放速度較快。
液體制劑是一種將藥物分散或溶解在適宜分散介質(zhì)中的制劑，呈液體形態(tài)，可內(nèi)服也可外用。制劑中，藥物以分子或微粒狀態(tài)分散，分散度大，使其可以被迅速吸收從而發(fā)揮藥效，再加上液體制劑可以有效改善固體制劑口服后由于局部濃度過高引起刺激的缺陷等特點(diǎn)，已在臨床上被大量使用。液體制劑中藥物粒子大小會(huì)顯著影響制劑的理化性質(zhì)、藥效甚至毒性等，因此在生產(chǎn)過程中，對(duì)藥物粒子分散程度的把控尤為重要[18]，在將液體制劑制備過程轉(zhuǎn)為連續(xù)制造生產(chǎn)模式時(shí)，如何能保證藥物分散均勻，是研究者們面臨的重要問題。
Bostijn 等[19]嘗試使用了液體制劑連續(xù)制造系統(tǒng)制備市售的口服混懸液，并與批生產(chǎn)的口服混懸液進(jìn)行比較，比較其特性。液體制劑的連續(xù)制造系統(tǒng)由物料容器、蠕動(dòng)泵和混合室三部分組成。在生產(chǎn)之前，受實(shí)驗(yàn)可用蠕動(dòng)泵的數(shù)量限制，原料需分為兩個(gè)預(yù)混料，主藥、表面活性劑和溶劑組成預(yù)混料1，預(yù)混料2則由甜味劑、助懸劑、防腐劑和水組成。預(yù)混料1通過硅膠管被泵入混合單元，預(yù)混料2經(jīng)由另一個(gè)入口同樣被泵入混合單元，兩者在控制溫度下進(jìn)行混合后由上方的出口送出，即原料由底部進(jìn)入混合單元并在頂部離開，這時(shí)就會(huì)產(chǎn)生連續(xù)不斷的物料流通過混合單元。研究人員對(duì)制劑進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)后發(fā)現(xiàn)連續(xù)制造所得產(chǎn)品與傳統(tǒng)批生產(chǎn)工藝制得的懸浮液產(chǎn)品質(zhì)量相當(dāng)，甚至具有更高的屈服應(yīng)力。但該連續(xù)制造技術(shù)存在一個(gè)不容忽視的局限性，就是當(dāng)原料藥為粉末時(shí)，仍需要采用批式工藝，即預(yù)混合，因此設(shè)計(jì)出可準(zhǔn)確的將粉末原料藥和賦形劑輸送到后續(xù)步驟的，以及可以使粉末與其他原料連續(xù)混合均勻的連續(xù)設(shè)備很有必要。
半固體制劑是將藥物分散在基質(zhì)中形成的一種制劑，輕度的外力作用或體溫即可引發(fā)制劑流動(dòng)和變形，在使用時(shí)易于擠出并均勻涂布，常用于皮膚與眼部等部位，根據(jù)基質(zhì)性質(zhì)以及給藥途徑不同，可以分為軟膏劑、乳膏劑、糊劑與眼膏劑等等[20]。為了保證含量均勻度以及使用混合基質(zhì)時(shí)不會(huì)出現(xiàn)油水分離或分層現(xiàn)象以控制其最終療效，藥物在基質(zhì)的分散程度與不同基質(zhì)之間的混合程度是不可忽視的質(zhì)量考察項(xiàng)目，也是由傳統(tǒng)批生產(chǎn)工藝向連續(xù)制造轉(zhuǎn)化時(shí)重點(diǎn)關(guān)注的環(huán)節(jié)。
結(jié)合液體制劑中提到的缺點(diǎn)，Bostijn 等[21]設(shè)計(jì)了一種連續(xù)制造設(shè)備，并用這種技術(shù)制備了一種藥用乳膏。系統(tǒng)由三個(gè)工藝步驟組成：粉末進(jìn)料、粉末分散以及乳化。實(shí)驗(yàn)選用了雙螺桿同向旋轉(zhuǎn)失重式喂料機(jī)將原料藥喂入分散設(shè)備，同時(shí)將軟化水和表面活性劑的預(yù)混物使用蠕動(dòng)泵和硅膠管連續(xù)的按設(shè)定體積泵入，最終主藥在預(yù)混物中分散后（藥物水相）由出口處的蠕動(dòng)泵和硅膠管轉(zhuǎn)移到乳化單元。設(shè)備啟動(dòng)時(shí)，藥物與預(yù)混物被連續(xù)不斷地載入設(shè)備，而出口處的蠕動(dòng)泵關(guān)閉，設(shè)備內(nèi)的體積就會(huì)不斷上升，當(dāng)?shù)竭_(dá)特定體積，攪拌器完全浸入藥物與預(yù)混物時(shí)，分散設(shè)備將會(huì)在一個(gè)較低的料位進(jìn)行混合操作，同時(shí)出口處的蠕動(dòng)泵打開，以主藥與預(yù)混物的總質(zhì)量流率泵出，此后，分散設(shè)備中的體積將會(huì)一直保持恒定并以連續(xù)模式進(jìn)行混合。乳化裝置是由 2 個(gè)相同的混合單元串聯(lián)而成，每個(gè)混合單元都包含一個(gè)攪拌裝置和擋板。在藥物水相在溫度單元控制下被泵入乳化裝置的第2個(gè)混合單元，而由油相和兩種乳化劑組成的預(yù)混物（控制溫度為 60℃）則被泵入第一個(gè)混合單元，加入軟化水（同樣控制溫度為 60℃）形成初乳，進(jìn)入第二個(gè)混合單元與藥物水相進(jìn)行混合得到乳膏。實(shí)驗(yàn)也證明了這種連續(xù)工藝的可行性，并且認(rèn)為若減小粉末分散設(shè)備的尺寸，停留時(shí)間縮短，將更加適合連續(xù)生產(chǎn)。隨著研究的不斷推進(jìn)，半固體制劑的連續(xù)制造也逐漸成為可能。端到端連續(xù)制造是指從起始原料進(jìn)行連續(xù)多步合成原料藥開始，直到最終制劑成型的連續(xù)制造過程[1]，這一技術(shù)要求所有化學(xué)原料和制劑工藝都處于同一地點(diǎn)，這樣就可以有效避免中間體的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放，減少一些容器的使用，既節(jié)約了時(shí)間與成本，也可以減輕對(duì)環(huán)境的影響[22]。Mascia 等[23]開發(fā)了一種由化學(xué)合成開始，經(jīng)純化、配制，一直到壓片的連續(xù)制藥技術(shù)，并用其試制了阿利吉倫片劑，進(jìn)行一系列檢測(cè)評(píng)價(jià)后，所得結(jié)果均符合制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，可以認(rèn)為這種連續(xù)制造技術(shù)在保證制劑質(zhì)量的同時(shí)，也會(huì)使得新藥研發(fā)到上市的時(shí)間大大縮短。Domokos 等[24]提出了將乙酰水楊酸（ASA）的流動(dòng)合成直接與電紡絲連接可獲得高質(zhì)量的ASA 口服固體制劑，后又在概念驗(yàn)證水平上開發(fā)了一種工業(yè)化的端到端連續(xù)制造系統(tǒng)用于直接壓片[25]。如圖4 所示，乙酰水楊酸（ASA）的流動(dòng)合成反應(yīng)混合物在混合懸浮混合排料（MSMPR）結(jié)晶器中連續(xù)結(jié)晶，結(jié)晶器的出口直接連接到連續(xù)過濾轉(zhuǎn)盤（CFC）裝置，ASA 在這兩個(gè)集成裝置內(nèi)經(jīng)過結(jié)晶、過濾和干燥操作后，可直接與壓片輔料微晶纖維素（MCC）一起進(jìn)料到連續(xù)雙螺桿混合機(jī)中，混合后，再經(jīng)帶式輸送機(jī)運(yùn)送至壓片機(jī)，同時(shí)將近紅外（NIR）探針安裝至傳送帶上方以在線分析粉末混合物的藥物含量，實(shí)現(xiàn)了從原料開始，通過連續(xù)生產(chǎn)獲得最終制劑的端到端連續(xù)制造過程。研究過程中除了使用在線 NIR 探頭監(jiān)測(cè)混合機(jī)內(nèi)流出的粉末混合物的均勻度，還結(jié)合 HPLC 進(jìn)行離線測(cè)定，證明了產(chǎn)品的純度和含量均勻度均符合標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)驗(yàn)最終完成了規(guī)格為 100 mg 的 500 mg 片劑的連續(xù)生產(chǎn)，經(jīng)過一系列驗(yàn)證，表明其質(zhì)量可靠，這就大大增加了端到端連續(xù)制造系統(tǒng)向工業(yè)化生產(chǎn)轉(zhuǎn)化的可行性。
圖4 經(jīng)CFC過濾后的ASA晶體的連續(xù)混合與壓片過程的實(shí)驗(yàn)裝置
一直以來，藥品制造主要以批式生產(chǎn)為主，但相較于傳統(tǒng)批生產(chǎn)，連續(xù)制造技術(shù)具有生產(chǎn)效率較高、占地面積相對(duì)較小，生產(chǎn)過程中各種中間體的穩(wěn)定性更佳，最終得到的制劑質(zhì)量更優(yōu)、藥品從研發(fā)到形成制劑的周期縮短進(jìn)而可以提升企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)力等優(yōu)勢(shì)。從近年來各種文獻(xiàn)中不難得知，藥學(xué)工作者以及企業(yè)對(duì)連續(xù)制造技術(shù)的興趣正逐漸上升，對(duì)于連續(xù)制造技術(shù)的研究也愈發(fā)深入，但實(shí)際被批準(zhǔn)上市的連續(xù)制造藥品極少[26]，綜合以上提到的各種設(shè)備，也反映出連續(xù)制造工藝存在某些環(huán)節(jié)較難轉(zhuǎn)變?yōu)檫B續(xù)工藝的不足，設(shè)備工藝還有待改進(jìn)，同時(shí)還需結(jié)合原料藥、制劑的各種特性完善連續(xù)生產(chǎn)工藝。總之，連續(xù)制造作為一種在我國仍處于起步階段的新興技術(shù)，其發(fā)展前景非常可觀，但是其存在的挑戰(zhàn)也不容忽視，相信在機(jī)構(gòu)以及制藥行業(yè)人員們的共同努力下，不斷完善連續(xù)制造工藝，定會(huì)促進(jìn)連續(xù)制造技術(shù)在中國制藥行業(yè)中的發(fā)展，推進(jìn)中國向“制藥強(qiáng)國”戰(zhàn)略目標(biāo)不斷邁進(jìn)。
